Postcovid, långtidscovid och kometfenomen

Nedanstående inlägg skrev jag i ett läkarforum i en diskussion kring Svenaeus kometliknelse och postcovid. Med tanke på det stora allmänna intresset för postcovid och långtidscovid så tänker jag att det kan intressera fler. Kometliknelsen är också ett koncept som kan hjälpa ens tänkande i många olika sammanhang.

I sin bok Homo Patologicus beskriver Fredrik Svenaues hur sjukdomar/diagnoser kan fungera som lysande kometer med dragningskraft som kan dra till sig det som ibland brukar kallas för hemlöst lidande, som då bildar kometens svans. Såhär skriver han: “Kometer har kärnor som i min liknelse motsvaras av sjukdomar. … Kometernas svansar motsvaras … av allt det lidande som fångas upp av kärnornas dragningskraft i jakt på den identitet och legitimitet som en lysande komet erbjuder.”

Jag gör kopplingar till Ian Hackings teori om interaktiva kategorier och använder  kometbilden på både populationsnivå och individnivå - en diagnos hos en patient kan dra till sig lidande som patienten bär på. Det stöter vi ju ofta på t.ex. om vi upptäcker ett högt blodtryck hos en patient och de säger saker som att: är det därför jag har haft så ont i huvudet? Det är kanske därför jag känt mig trött? Är det därför jag har ont i magen? Diagnosen som patienten fått agerar kometkärna och drar till sig hemlöst lidande i patienten - ibland kan kopplingen/attribueringen fungera som hjälp att förstå och på det sättet lindra, men fel-attribuering kan också bidra till symtomökning. (“Jag har ont i huvudet av mitt höga blodtryck! Får jag en hjärnblödning nu?”)

Covid-19 är en av de starkast lysande himlakropparna på diagnoshimlen. Det är därför förväntat att den kan dra till sig en svans av både lidande och patienter. Många av de symtom som normalbefolkningen upplever riskerar att tillskrivas covid-19 och inkorporeras i förklaringsmodeller kopplade till covid-19. Dessutom genererade Covid-pandemin mycket kollektiv oro och stress vilket i sig kan ge upphov till lidande och symtom av olika slag, vilka kan dras till denna komet.

Detta betyder dock inte att det inte finns en kärna av långvariga besvär som på ett mer tydligt sätt kan kopplas till direkta effekter av viruset eller intensivvård. Frågan är: hur stor är kometkärnan och hur stor är svansen? Både på individnivå och populationsnivå.

Mars 2020 är något av ett startskott för covid-pandemin i Sverige. FHM gick plötsligt ut och sade att det var allmän spridning och att man skulle hålla sig hemma. Detta märktes också på sjukanmälningar. Måndagen den 16 mars slogs rekord i sjukanmälningar, och veckan i mitten av mars sjukanmälde sig ca 10 % av Sveriges befolkning. [Bild från Sveriges största system för sjukanmälningar från Previa.]

Folkhälsomyndigheten gav en felaktig bild av spridningens omfattning och symtombild (man överskattade spridningstakten och andelen med lindriga symtom). De flesta som sjukanmälde sig 16 mars hade alltså inte covid (vi ska komma ihåg att även i de efterföljande pandemivågorna så är det alltid en klar minoritet av de med förkylningssymtom som har covid).

Redan våren 2020 var det dock tydligt att toppen i mars gällde även bland de med långvariga symtom. Bilden nedan är från en fråga jag ställde i den då största svenska patientgruppen för covid. Jag frågade de med långvariga besvär (definierat som mer än 4 v) när de fick sina första symtom. Även här är mars-peaken tydlig. Om långvariga besvär enbart beror på virologiska mekanismer hade man förväntat sig ett jämnare insjuknandemönster från mitten av mars till mitten av april eftersom smittspridningen sannolikt låg på en ganska jämn nivå under denna period (om man tittar på dödstalen).

Ovan: från Facebook-poll

Detta mönster bland långtidssjuka har hållit i sig - nedan är en bild från våren 2021. I denna grupp för personer med symtom >3 månader så har majoriteten insjuknat jan-mars 2020.

Ovan: från Facebook-poll

Detta mönster förekommer inte bara i patientgrupper på nätet - utan även generellt, om än inte lika uttalat - se t.ex. Novus Covid-undersökning.

Med tanke på “skevheten” i insjuknande är det troligt att en del av de i facebookgrupperna för långtidssjuka inte har haft en covid-infektion initialt. Detta stämmer också med den låga andelen som har antikroppar i grupperna (bild från förra sommaren). 

Ovan: från Facebook-poll

På populationsnivå verkar det således förekomma en viss “komet-effekt” av covid-19. 

Det kan också finnas ett värde att applicera kometliknelsen på de som har haft covid och har långvariga symtom. Det kan ju finnas en risk för att symtom som inte direkt härrör från infektionen kopplas ihop med viruset - kometfenomenet på individnivå. Nu är det viktigt att betona att personer med långvariga symtom efter covid rör sig om två distinkta grupper. Dels en stor grupp som har haft svår, sjukhusvårdad covid, kanske med intensivvård. Sedan en större grupp som har haft ett lindrigare initialt förlopp men ofta svåra kvarvarande symtom. I den förstnämnda, sjukhusvårdade, gruppen ser man, precis som efter andra svåra luftvägsinfektioner, olika typer av komplikationer. Det som sticker ut jämfört med andra svåra luftvägsinfektioner är den akuta andningssvikten, emboli-risken första 1-2 månaderna, och anosmin (som ses efter båda svår och lindrig covid). Bland de som har haft en icke sjukhusvårdad covid är det dock ovanligt med andra komplikationer. Risk of clinical sequelae after the acute phase of SARS-CoV-2 infection: retrospective cohort study | The BMJ

Hos vissa patienter finns det givetvis biomedicinska somatiska orsaker till symtomen - men det är hos en klar minoritet. Låter detta illustreras av en bild från Petter Brodin, docent immunologi KI, från ett WHO-seminarium. Värt att notera att några av dessa ‘objektiva fynd’ inte är sjukdomsorsaker utan snarare fysiologiska fynd som ‘reduced muscle strength’ och ‘autonomic dysregulation’. Andelen med objektiva avvikelser är ännu lägre hos barn med long covid.

Många gånger saknas det dock tydlig korrelation mellan grad av objektiva fynd och symtom. För att påvisa ett kausalt samband mellan fynd och långtidscovidsymtom skulle man åtminstone behöva påvisa att ett fynd är vanligare än i en population med genomgången Covid men utan kvarvarande symtom. Det krävs mer än spridda fynd för att fastslå patofysiologin bakom symtom. The Environment and Disease: Association or Causation? (nih.gov)

Här finns en uppenbar risk för skadliga kometfenomen. En patient har många symtom, man gör ett fynd på en undersökning av hjärta (ospecifik EKG-förändring), lungor (air-trapping) eller hjärna (vitsubstansförändringar). Dessa kanske inte är den kausala orsaken bakom symtomen - men fynden riskerar att leda till en felaktig sjukdomsuppfattning som kan göra att patienten mår sämre. Som kliniker måste man motstå frestelsen att skylla symtom på det fynd man gör - om man inte har goda skäl att göra så patofysiologiskt, eller annat skäl.

Betydelsen av förklaringsmodell för symtom belyses också av en ny fransk studie. I den har drygt 25.000 personer fått skatta om de har haft någon typ av långvariga symtom som uppkommit efter mars 2020, om de tror att de har haft covid, och om de tror att deras symtom har koppling till covid. Sedan har alla dessa fått lämna antikroppstest. Sedan har man undersökt hur symtom korrelerar med genomgången covidinfektion (positiva antikroppar), respektive att man tror att man haft covid. Man ser då att det enda symtom som var vanligare efter genomgången covid var anosmi. Men att tro att man har haft covid-19 kraftigt ökade risken för symtom – både bland de som hade haft, och troligtvis inte haft covid. ”The results of this cross-sectional analysis of a large, population-based French cohort suggest that physical symptoms persisting 10 to 12 months after the COVID-19 pandemic first wave may be associated more with the belief in having experienced COVID-19 infection than with actually being infected with the SARS-CoV-2 virus.” (Detta ligger i linje med resultaten i en tidigare studie - som dock drog helt andra typer av slutsatser Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact (thelancet.com))

Den franska artikelns slutmening belyser den kliniska relevansen: “From a clinical perspective, patients in this situation should be offered a medical evaluation to prevent their symptoms being erroneously attributed to COVID-19 infection and to identify cognitive and behavioral mechanisms that may be targeted to relieve the symptoms.”

Association of Self-reported COVID-19 Infection and SARS-CoV-2 Serology Test Results With Persistent Physical Symptoms Among French Adults During the COVID-19 Pandemic | Infectious Diseases | JAMA Internal Medicine | JAMA Network 

Det är viktigt att vi gör en bra medicinsk bedömning av patienters symtom. På så sätt så kan vi förhoppningsvis stävja skadliga kometeffekter på både individnivå och populationsnivå.

Vårdkriser i backspegeln - en riksdagsmotion från 1972

Ibland får man intrycket att samhället/skolan/sjukvården står inför en aldrig tidigare skådad utmaning. Detta förmedlas ju av en mängd nyhetskanaler (som ju givetvis måste förmedla som att det är en nyhetsvärd information som kräver en hel dags diskussioner i P1). Det kan givetvis röra sig om nyuppkomna kriser - men det är sällan att en liknande situation inte har funnits förut. Jag trillade över en riksdagsmotion från 1972 av två folkpartister som jag tyckte tydligt belyser en mängd saker som i närtid beskrivits som en nyhet. Motionen tar upp:

• De skenande kostnaderna inom sjukvården! (Här är det dock i sanning en otrolig utbyggnad av vården - wow!)
• Att det är svårt att uppnå balans mellan vårdbehov (efterfrågan?) och vårdresurser
• Man måste börja försöka förebygga vårdbehovet
• Vi måste börja "fostra ungdomen" bättre (nähä?)
• Det är hög tid att vi börjar äta bättre
• Vi måste röra oss mer
• Den moderna miljön leder till psykiska störningar. Det har inte hjälpt att utöka tillgången till psykologer och kuratorer. Det måste vara någonting i den moderna miljön!
• Systembolaget verkar enbart vilja sälja sprit!

Jag gillar dock anslaget i motionen och det finns en mängd citat som är värda att lyfta ut (har fetmarkerat dessa). Tyvärr måste det ju sägas att när det gäller flera områden så har det inte gått åt rätt håll. Man försöker fortsatt att "bygga bort" sjukvårdsbristen - men ökningen av behovet är större idag (p.g.a. att vi lever längre) och resursökningen till sjukvården är inte lika snabbt ökande som när motionen skrevs. Det ses absolut ingen ökning av vårdplatserna idag! Och den fysiska konditionen och vardagsmotionen fortsätter att minska hos befolkning (med sämre mående och ökad hjärtkärlsjuklighet som följd). På den positiva sidan så dricker svenskar, och särskilt ungdomar, mindre - även om orsaken till detta kanske inte är helt positiv.

Nedan är motionen något sammanfattad (läs hela här)

Kostnadsutvecklingen inom sjukvården

En ständigt ökad efterfrågan på vård av olika slag ställer allt större krav på samhället, främst på landstingen, som svarar för huvuddelen av vårdinsatserna. Under 15-årsperioden 1950—1965 ökade vårdplatsantalet inom sjukvården med 36 500 vårdplatser eller ca 37 procent. Personalökningen under samma period utgjorde 65 procent. Samhällets utgifter för hälso- och sjukvård ökade från 720 till 4 750 miljoner kronor, vilket innebär att sjukvårdens andel av bruttonationalprodukten steg från 2,5 procent till 4,3 procent.

Balansen mellan vårdbehov och vårdresurser

Hittills har samhället sökt uppnå balans mellan vårdbehov och vårdresurser huvudsakligen genom en utbyggnad av de olika vårdinstitutionerna. Enighet torde råda om att den metoden även i framtiden måste användas, så långt samhällets ekonomiska och personella resurser tillåter. Men enligt vår mening måste framtidens välfärdssamhälle långt mer än hittills skett ägna uppmärksamhet och insatser åt de faktorer, som rekryterar den ständigt ökande strömmen av vårdbehövande. Samtidigt som vårdresurserna byggs ut, bör undersökningar göras och åtgärder vidtagas i syfte att pressa ned det totala vårdbehovet.

Trafiken 

Kravet på ”ansvar, omdöme och hänsyn” kommer att skärpas. Huruvida detta kommer att prägla framtidens trafikanter beror knappast i någon större omfattning på trafikpolitiska åtgärder i trafiksäkerhetsverkets regi. Det beror mera på vilka ”trafikvanor” vi fostrar vår ungdom att tillämpa i hemmen, i hissar och trappuppgångar, i skolportar, korridorer och bespisningsköer liksom på gator och vägar. Några veckors körkortsutbildning kan bli framgångsrik ur trafiksäkerhetssynpunkt endast under den förutsättningen, att den blivande bilförarens allmänna sätt att umgås med människor präglas av ansvar, omdöme och hänsyn.

Dieten

Det är hög tid att allmänheten genom moderna informations- och reklammetoder får upplysning om sambandet mellan våra kostvanor och de vanligaste sjukdomarna, bl. a. hjärt- och lungsjukdomarna samt tandsjukdomarna.

Den fysiska träningen

Fysisk träning är sannolikt den billigaste, effektivaste och för medborgaren på längre sikt den allra behagligaste metoden att pressa ned det totala vårdbehovet. Den nuvarande situationen på detta område är långt ifrån tillfredsställande. En allsidig fysisk träning i den obligatoriska skolan och dess överbyggnader skulle betyda mycket för det allmänna hälsotillståndet. Vi vitsordar gärna idrottsrörelsens insatser på detta område. Men vid sidan av det stegrade idrottsintresset finns en tendens till ovilja mot fysisk ansträngning i allmänhet, som på ett ogynnsamt sätt påverkar hela vår livsföring och drar med sig en icke önskvärd konsumtion även inom andra samhällsområden än vårdområdet. ”Bilkonsumtionen” och storstädernas trafikproblem kan räcka som exempel. Samhället har all anledning att ta initiativ till en intensiv upplysnings och propagandakampanj med den bestämda målsättningen: ett ordentligt fysiskt träningsmoment dagligen för varje svensk medborgare från skolåldern och uppåt. Ett förverkligande av den målsättningen skulle sannolikt betyda jättevinster i form av minskat vårdbehov och ökat personligt välbefinnande, vilket i sin tur möjliggör ökade arbetsinsatser.

Psykiska hälsovården

Mentalsjukvården är måhända det tydligaste exemplet på svårigheterna att uppnå balans mellan vårdbehov och vårdresurser. De psykiska störningarna med tillhörande anpassningssvårigheter blir allt vanligare även hos ungdomen. En kraftig utbyggnad av skolväsendets kurator- och psykologverksamhet har ägt rum under senare år. Detta har utan tvekan varit värdefullt, men det har inte resulterat i en minskning av antalet elever i behov av speciell hjälp. För lekmannen förefaller det som om psykologerna stannade på halva vägen. Man analyserar orsakerna till störningarna i de enskilda fallen men avstår ifrån att säga något om med vilka medel själva orsakerna skall kunna elimineras i framtidens samhälle. Om man finner att den moderna miljön är alltför påfrestande, bör ansträngningarna att göra den mer människovänlig ökas. Det gäller miljön i hemmen, i skolan, på arbetsplatserna och under fritiden. Vi använder här ordet miljö i vid mening, eftersom den psykiska eller andliga miljön torde vara minst lika viktig som den materiella.

De psykiska störningarna tar sig ofta uttryck i människans önskan att komma ur sin situation, att fly den verklighet i vilken hon lever. Om denna tendens är särskilt stark i ett välfärdssamhälle av Sveriges typ, där ”verkligheten” är behagligare och bättre än på de flesta andra håll i världen, då borde vissa slutsatser kunna dras beträffande störningarnas djupaste orsaker. Det är uppenbarligen inte fråga om människans materiella villkor. Snarare gäller det hennes livsinställning och hennes frågor om livets mål och mening. Vi tror inte, att en diskussion i dessa frågor leder fram till några enhetliga eller gemensamma uppfattningar i religiösa eller filosofiska spörsmål. Men vi har med det ovan sagda velat antyda vår uppfattning, att det är föga realistiskt att utelämna livsåskådningsfrågorna, när man skall analysera de mentalhygieniska problemen. En diskussion om den moderna människans oro mellan företrädare för olika specialiteter och åskådningar är nödvändig. Tror man att oron skulle kunna tigas ihjäl, glömmer man måhända den psykiska hälsovårdens viktigaste faktor.

Alkoholbruket

Alkoholkonsumtionens inverkan på det totala vårdbehovet torde vara ganska dominerande [...] Mindre känt är kanske, att överkonsumtionen av alkohol är en vanlig bidragande sjukdomsorsak vid en rad olika kroppsliga och psykiska sjukdomar. Och om man studerar alkoholens roll som direkt och indirekt dödsorsak finner man, att enbart i Sverige kan man räkna med att alkohol dödar omkring 10—13 personer varje dag!

Systembolagets och kontrollstyrelsens främsta strävan synes vara att med minsta möjliga personal distribuera mesta möjliga mängd alkohol. Initiativ bl. a. från Västmanlands län i syfte att åstadkomma identifiering av missbrukare, langare och ev. underåriga köpare avstyrktes av systembolagschefen, vilket kan tas som ett uttryck för bolagets totala oberoende av medborgarinflytandet ute i landet.

Hemställan

Med hänvisning till det ovan anförda hemställer vi att riksdagen hos Kungl. Maj:t anhåller om en allsidig inventering av de företeelser i svenskt samhällsliv, som orsakar sjukdomar, psykiska såväl som fysiska, samt om utredning och förslag till åtgärder för att minska skadeverkningarna.

Stockholm den 21 januari 1972

ERIC ENLUND (fp)

C.-G. ENSKOG (fp)

 

 

 

Trötthetssyndrom i backspegeln

Jag gillar att bläddra i gammal medicinsk litteratur (eller egentligen i all gammal facklitteratur). Både för att upptäcka hur mycket som har hänt på viss områden, och hur lite som har hänt på andra. En sådan bok jag plockat åt mig i en skänkes-bokhylla är Gunnar Lundquists 'Psykiatri och mentalhygien' utgiven första gången 1946 (jag har dock 8e upplagan från 1965).

I denna finns ett kapitel om Neurasteni (Reactio asthenica) som var ett begrepp som användes (och i många håll i världen fortfarande används) för en samling symtom som ofta är "hemlösa" utan klar diagnos. (Se blogginlägget Diagnoser är som kometer) Idag skulle många av de patienter som fick diagnosen kanske ha fått diagnoser som utmattningssyndrom, fibromyalgi, whiplash, myalgisk encefalomyelit, ME/CFS, SEID eller kroniskt trötthetssyndrom. Neurasteni betyder nervsvaghet, ett begrepp som min farmor använde när hon levde och som jag först inte förstod vad hon menade med. (Jag har hört även andra, framförallt äldre, använda begreppet, men nu känns det som att det nästan dött ut. Kanske med rätta då det inte har med trötta nerver att göra - och det kan också vara lite nedlåtande.)

Lundquists kapitel om neurasteni är nog den mest kärnfulla sammanfattningen av det diagnoskluster som samlas under de ofta laddade smärt- och trötthetsdiagnoserna jag listat ovan. Nedan följer det något sammanfattat (jag hoppas att Lundquist och förlaget Svensk sjuksköterskeförening ser det som fair use):

Neurasteni (Reactio asthenica)

Neurasteni är ett namn, som första gången användes av en amerikansk psykiater vid namn G.M. Beard år 1869. Beard ansåg, att neurasteni berodde på en uttröttning av nervsystemet och tyckte därför att namnet neurasteni, som betyder nervsvaghet, var passande. De mest typiska symtomen vid denna insufficiens är också en stark uttröttbarhet i kombination med en överkänslighet för olika sinnesintryck. Patienter med neurasteniska reaktioner är sålunda ofta trötta, retliga, otåliga, har svårt att koncentrera sig och att koppla av. "Neurastenikern" har stor benägenhet att spänna sig, vilket på det kroppsliga området kan medföra ömhet i muskler, som han omedvetet gått och spänt samt huvudvärk. Överkänslighet för ljud och ljus är också vanliga symtom. Vid neurastenisk insufficiens är vidare sömnen ytlig eller orolig, och det är ofta svårt för patienten att somna.

Nu kan ibland även en ångestneuros ha liknande symtom med spänning, oro och en allmän ängslan och ibland retlighet och trötthet. Vid ångestneurosen är emellertid ångesten och dess ekvivalenter klart dominerande, under det att den starka uttröttbarheten, överkänsligheten och retbarheten överväger vid neurasteni. Man har ibland kallat neurasteni för en belastnings- eller överansträngningsneuros. Det kan ligga något riktigt i det, men om ett stort antal människor utsätts för likartade svåra belastningar och övermått av arbete, blir det endast ett mindre antal, som reagerar med neurasteniska symtom och vidare vet man att det är många, som utan att ha varit särskilt utsatta eller pressade ändå kan förete svåra neurasteniska symtom. Man förutsätter därför som en viktig orsaksfaktor vid neurasteni, att det finns en speciell disposition för trötthetsreaktioner. [...] Sedan spelar som alltid även yttre faktorer en stor roll. Ogynnsamma arbetsförhållanden med jäkt och hets, otrevliga arbetskamrater eller en besvärlig chef m.m. kan gynna uppkomsten av neurasteni. [...] Efter virussjukdomar såsom influensa och olika "förkylningar" och efter "gulsot" har man sedan länge observerat, att det kan bli neurasteniska symtom, som kan hänga i ganska lång tid. Sådana former av neurasteni har då kallats postinfektiös neurasteni.

[...] En del läkare använder inte längre ordet neurasteni utan betecknar psykiska uttröttningstillstånd med överretbarhet med andra namn t.ex. uttröttningsdepression. Om kroppsliga orsaksfaktorer såsom skallskador, infektioner eller förgiftningar anses vara grundorsak till symtomen, har man kallat sådana "neurasteni-symtom" för encephalopathia (posttraumatica, postinfectione eller intoxicatione).

Jag tycker att ovanstående är en god sammanfattning även av var vi står idag:

• Begreppet kroniskt trötthetssyndrom ogillas av patienter eftersom det är så mycket mer symtom en trötthet. Patientföreningarna kämpar för diagnosnamnen som nämns i sista stycket
• Det rör sig i mer om uttröttbarhet än om det man i dagligt tal menar med trötthet ("uttröttbarhet, överkänslighet och retbarheten överväger vid neurasteni")
• Det finns en grupp som kopplar symtomen till långvarig belastning (som i Sverige då får den svenska diagnosen Utmattningssyndrom), men det finns många som "utan att ha varit särskilt utsatta eller pressade ända kan förete svåra neurasteniska symtom".

Vad som har varit kommer att vara,

vad som har skett skall ske igen.

Det finns ingenting nytt under solen.

Säger man om något: ”Det här är nytt!”

så har det ändå funnits före oss,

alltsedan urminnes tid.

Predikaren 1:9-10

Placebo - säker plats i vetenskapsmetodiken men osäker nytta i praktiken

(Denna artikel har även publicerats i SFAM:s tidsskrift Allmänmedicin.)

Begreppet placebo kommer från psalm 116 i den latinska bibelöversättningen Vulgata: “Placebo Domino in regione vivorum” - “Jag ska behaga Herren i de levandes land”. Detta är antifonen, den återkommande refrängen, i en begravningsmässa från 800-talet. Församlingen stämde alltså in i Placebo-antifonen under begravningen. För att visa att det var en stor man som hade dött började rika familjer att hyra in sörjare och gråterskor som kom på begravningen och låtsades sörja, professionella ‘Placebo-sångare’. Denna sedvänja gjorde att “Placebo” blev en term för någonting oäkta - belägg för detta har vi bland annat i Geoffrey Chaucers ‘Canterbury tales’ där en lismande, falskt smickrande karaktär får heta just “Placebo”.

Att använda falsk men behagande medicin har varit standard genom hela medicinhistorien och fram till 1800-talet används begreppet Placebo för denna typ av behandlingar. Det var ofta piller gjorda av bröd eller färgat vatten. Många gånger var behandlingen mycket framgångsrik och den amerikanske presidenten Thomas Jefferson skriver att “en av de mest framstående läkare jag känner berättar att han använder mer [placebosubstanser] än övriga läkemedel sammantagna”. Att en framstående läkare på 1800-talet använde mycket placebo-behandlingar kan ha varit klokt med tanke på hur bristfällig förståelsen och behandlingen av många sjukdomar var. Det bästa många gånger var nog att ge sockerpiller.

Józef Dietl

Detta illustreras av en studie gällande behandling av lunginflammation som den österrikiske läkaren Józef Dietl publicerade 1849. [1] Patienterna delades in i tre grupper: en som fick den gängse behandlingen åderlåtning, en som fick det nya moderna sättet att återställa vätskebalanserna i kroppen, nämligen kräkmedel och (här gör Dietl något enkelt men revolutionerande) en tredje grupp som inte fick någon behandling alls. Dietls studie visade att 20 % av de som fick åderlåtning dog, 20 % av de som fick kräkmedel och 7 % av de som inte fått någon behandling. Det är fascinerande att läkare för 150 år sedan gav en behandling som dödade var åttonde patient man behandlade! Åderlåtning hade använts som behandling ända sedan Hippokrates och stod kvar som behandling av pneumoni i en europeisk medicinsk lärobok 1942. [2, 3]

Placebo börjar användas inom vetenskapen

Under 1930-talet var det vanligt med vaccination mot “vanlig förkylning”. Studier på denna typ av vaccin utfördes på frivilliga i anslutning till universiteten (gissningsvis en samling frustrerade förkylda studenter som haft en förskräcklig vinter och ställer upp i en studie - “Jag måste ju göra något!”) Man hade gjort studier utan kontrollgrupp där alla frivilliga fick vaccinationen, med goda resultat - studiepopulationen rapporterade att de var mindre förkylda. Man gjorde om studierna med en kontrollgrupp som inte fick någon behandling och återigen såg man att de som fick vaccinationerna rapporterade färre förkylningar än de som inte fick behandling. Alla (inklusive läkemedelsföretagen) var glada och nöjda, då hundratusentals amerikaner vaccinerade sig mot förkylning.

1938 publicerade Harold Diehl en studie där han delade upp de frivilliga i två grupper: en som fick vaccin och en grupp som fick “Placebo-vaccination”. [4] (Studien anses vara en av de första randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studierna.) [5] Diehl kunde påvisa lika goda resultat i både grupperna - till och med något bättre resultat i placebogruppen: “One of the most significant aspects of this study is the great reduction in the number of colds which the members of the control groups reported during the experimental period. In fact these results were as good as many of those reported in uncontrolled studies which recommended the use of cold vaccines”.

Från 1800-talet till första halvan av 1900-talet sker alltså en glidning av vad placebo är. Från ett avsiktligt använt verkningslöst preparat som ges för att behaga patienter i klinisk vardag, till att avse en metod för att kunna blinda och få fram den “egentliga effekten” av ett läkemedel i en studie. En del kritiserade termen placebo och ansåg att det istället borde kallas attrapp-läkemedel (‘dummy pills’): för syftet är ju inte att behaga utan att vilseleda både patient och forskare.

Placebo-effekten

Men historiens pendel svänger och under andra halvan av 1900-talet växer intresset för de effekter som sockerpillrena verkar ha. Henry Beecher publicerar 1955 en studie som får stort genomslag - “The powerful placebo”. Beecher tittade på 15 stycken placebokontrollerade studier och fann att 35 % av studiedeltagare i placebogrupperna hade fått en signifikant lindring av sina besvär. Var tredje patient blev bättre i placebogruppen! Ett number needed to treat på 3! Beecher skriver också att förbättringen var större ju sjukare patienten var. Uppkommer gör nu begreppet placeboeffekt: den effekt som man ser vid placebobehandling. Begreppet har fått starkt fäste och det är vanligt med både dokumentärer och tidningsartiklar som skriver om den kraftfulla placeboeffekten. Begreppet placebo får alltså ytterligare en betydelse, som ligger närmare 1700-talets syn med behagande behandling än Harold Diehls attrapper för att studera en obehandlad population.

Bilden av ‘den starka placeboeffekten’ behöver problematiseras och har också kritiserats, och vissa menar att placeboeffekten som den normalt framställs inte finns. Hur kan vissa mena att placeboeffekten är stor och andra mena att den inte finns?

Fig 1. visar ett exempel på hur man brukar jämföra placebo och studieläkemedel. Utrymmet mellan placebo och den aktiva behandlingen är det som kallas behandlingseffekten. Men vad är placeboeffekten? Är den så stor som Beecher säger i studien “The powerful placebo”? Är det 35 % som förbättras på placebo? Om så vore fallet skulle det då innebära att vi bara behöver behandla 3 personer med placebo för att göra nytta. (NNT=3) Detta är dock ett missvisande resonemang. Den största delen av förbättringen är troligtvis utläkning - vi vet ju inte hur många som hade “svarat på” ingen behandling alls.

Placeboeffekten definierad som all förbättring man ser i kontrollgruppen i en studiepopulation kan delas upp i två delar. Dels en psykosomatisk ‘mina tankar, känslor, förväntningar, orosnivå påverkar mitt kroppsliga mående’-effekt och dels en ‘skulle-blivit-bra-ändå’-effekt. Att slå fast hur stor del av placeboeffekten som utgörs av dessa respektive delar är svårt men Asbjørn Hróbjartsson publicerade 2010 en Cochrane-analys där man drar slutsatsen att “We did not find that placebo interventions have important clinical effects in general. However, in certain settings placebo interventions can influence patient-reported outcomes, especially pain and nausea, though it is difficult to distinguish patient-reported effects of placebo from biased reporting.” Man ser inte någon mätbar effekt men subjektiv förbättring av framförallt smärta och illamående. [6]

Återgång till medelvärdet

Att man ser en klar förbättring i placebogruppen trots att den “psykosomatiska placeboeffekten” i de flesta fall är liten beror på ett statistiskt fenomen som kallas återgång till medelvärdet (‘Regression to the mean’). Detta fenomen beror på att alla förlopp har ett större eller mindre inslag av slumpartade växlingar - det kan gälla resultat på ett prov, antal patienter som ringer på en dag eller ryggont. Dessa växlingar rör sig dock normalfördelat kring ett medelvärde och verkar på grund av sin slumpmässighet att sträva mot detta medelvärdet. Patienter med långvariga besvär söker då det är “värre än vanligt”, om det sedan får gå en tid mår de med stor sannolikhet bättre. Ju mer extrem, ju mer ont än vanligt, en smärta är desto mer troligt är det att den blivit bättre. Då statistika ‘extremer’ alltid förbättras mest. Beechers skriver i “The power of the Placebo” att de som mådde sämst svarade bäst på placebo. Sannolikt är det återgång till medelvärdet som förklarar varför placebo-effekten var störst hos de som mådde sämst.

Fallgropar i kliniken

Inom vården möter vi alltid extremer. Den knappa procent av sina listade patienter som man kanske möter på en drop in-mottagningen mår sämre än de vanligen gör. Då är det en övervägande risk att övervärdera de insatser vi gör. Patienter söker då det är som sämst och då kommer de också sannolikt att bli bättre - oavsett behandling.

Det finns två fallgropar där man riskerar att tillskriva verkningslösa behandlingar nytta. En rör sig om kortvariga tillstånd med god prognos. Du kan behandla lumbago och förkylning nästan hur som helst - allt verkar fungera! Detta innebär dock att även direkt skadlig behandling kan fortgå. Antibiotika mot förkylning och sängläge mot lumbago kunde nog leva kvar så länge då många patienter ändå blev bra.
Den andra fallgropen rör mer långsamt växlande besvär som t.ex. depressiva symtom. Om man konsekutivt testar flera depressionsbehandlingar på en depression kommer sannolikt en förbättring kopplas samman med den senaste behandlingsförändringen - trots att dessa inte har något kausalt samband. Risken är istället stor att vi uppfyller Voltaires satiriska citat: “Läkekonsten består i att underhålla patienten medan naturen läker sjukdomen.”

Som läkare får man vara uppmärksam på att inte lura både sig själv och sina patienter med
verkningslösa behandlingar - alla mediciner kan fungera som attrapper!

----------------------------------------------
[1] Dietl, Joseph. Der Aderlass in der Lungenentzündung. Kaulfuss Witwe, Prandel & Comp., 1849.
[2] HA, Christian. "Osler’s principles and practice of medicine." London, United Kingdom: Century Co (1942). p 61
[3] Thomas, D. P. "The demise of bloodletting." JR Coll Physicians Edinb 44 (2014): 72-77.
[4] Diehl, Harold S., A. B. Baker, and Donald W. Cowan. "Cold vaccines: an evaluation based on a controlled study." Journal of the American Medical Association 111.13 (1938): 1168-1173.
[5] Waller, Lance A. "A note on Harold S. Diehl, randomization, and clinical trials." Controlled clinical trials 18.2 (1997): 180-183.
[6] Hróbjartsson, Asbjørn, and Peter C. Gøtzsche. "Placebo interventions for all clinical conditions." Cochrane database of systematic reviews 1 (2010).

För vidare läsning rekommenderas:

• De Craen, Anton JM, et al. "Placebos and placebo effects in medicine: historical overview." Journal of the Royal Society of Medicine 92.10 (1999): 511-515. https://goo.gl/mz4CQS
• Colquhoun, David “Placebo effects are weak: regression to the mean is the main reason ineffective treatments appear to work” https://goo.gl/TRNrNp

Diagnoser är som kometer

En bok som har påverkat min syn på medicin och min egen förståelse av världen är Homo Patologicus av filosofen Fredrik Svenaeus. Bokens titel betyder 'den lidande människan'. Svenaeus beskriver hur den medicinska vetenskapen har hjälpt till att lindra mycket smärta och lidande (t.ex. tandläkarbedövning) men att det också finns baksidor med att förstå allt lidande som ett "medicinskt lidande".

Det jag framförallt tar med mig från boken är ett resonemang där författaren jämför diagnoser med kometer: "Kometer har kärnor som i min liknelse motsvaras av sjukdomar. ... Kometernas svansar motsvaras ... av allt det lidande som fångas upp av kärnornas dragningskraft i jakt på den identitet och legitimitet som en lysande komet erbjuder."

Alla sjukdomar har alltså en fast kärna som omges av ett moln av lidande. Detta gäller både "fysiska" som "psykiska" sjukdomar. Fördelningen mellan kärna och svans kan dock variera. En del sjukdomar har en tydligt avgränsad kärna och en väldigt liten svans, medan andra sjukdomar har en liten kärna men en stor svans bestående av ett lidande som söker sig till en diagnos för att få värme.

Problemet med svårigheter att avgränsa en tydlig kärna är som störst inom psykiatrin. Då vi inte kan se eller mäta någon avvikelse på individnivå vid psykisk sjukdom så har man istället enats om kriterier som ska uppfyllas för varje diagnos. Den viktigaste "manualen" för diagnostik av psykiska syndrom är Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) som innehåller kriterier och beskrivningar av ca 150 stycken psykiatriska diagnoser. Vissa av dessa diagnoser har "stått sig" över lång tid och visar konstant förekomst både över tid och mellan olika kulturer (t.ex. bipolär sjukdom och schizofreni), medan vissa tydlig uppstår i interaktion med omvärlden och är starkt relaterade till omständigheter utanför den egna hjärnan (t.ex spelberoende).

Bipolär sjukdom och schizofreni är diagnoser med en relativt stor kärna i förhållande till svans för att använda Svenaeus begrepp. Sannolikt finns det en eller flera bakomliggande biologiska distinkta förändringar som ligger bakom symtombilden. Både diagnoserna är även exempel på psykiatriska tillstånd som är relativt särskiljda/distinkta från det "normala" (detta gäller även hos den enskilda individen - det föreligger en förändring från patientens "normala" funktion).

Det finns dock en mängd sjukdomar som saknar distinkta avgränsningar och där kometerna riskerar att få en oändligt stor svans. Detta gäller t.ex. generaliserat ångesttillstånd (GAD). Som de skriver på 1177: "Att känna ångest, bli ledsen, orolig eller mycket uttröttad är något alla kan råka ut för ibland. Men om du under sex månader eller mer ständigt känner oro eller ångest för många saker samtidigt, och själv inte kan hantera sin oro kan man ha vad som kallas generaliserat ångestsyndrom." Jag tror inte att GAD är en sjukdom på det sätt att personer "med GAD" går att särskilja från personer "utan GAD". Utan snarare rör det sig om ett begrepp som beskriver de som ligger längst ut på en normalfördelningskurva över förekomsten av "normal oro" i befolkningen. 

Trots att att diagnosen GAD är ganska "tom" i denna bemärkelse (det betyder egentligen inget mer än ett annat namn på den samling symtom du redan uppvisar) så finns det i samhället en stark önskan om att få en diagnos på sitt lidande - jag tror att det har blivit ett vanligt sätt för människor att förstå sitt lidande. Men en risk kan vara att ett fokus på diagnoser ger en ytlig förståelse av mänskligt lidande. 

Symtomdiagnoser utan tydlig avgränsning kan också leda till överdiagnosticering och eventuellt skadlig behandling av personer i kometens periferi - men det får bli ett annat blogginlägg.

Jag rekommenderar hursomhelst alla att köpa (och läsa) Svenaeus bok!
https://www.tankekraft.com/bocker/homo-patologicus-medicinska-diagnoser-i-var-tid/

Statistik, lögner och halvsanningar

Det finns ett berömt och ofta upprepat citat som lyder:

"Det finns tre sorters lögn: lögn, förbannad lögn och statistik"

Ofta tillskrivs det felaktigt Mark Twain.

Citatet har helt klart sina poänger - det är lätt att luras med statistik. Sannolikt då många saknar grundläggande förståelse för statistik. Det är ofta ganska lätt att upptäcka konstigheter! (Om man vill bli bättre på detta rekommenderar jag Wikipedia-artikeln Misuse of statistics)

Jag är mycket förtjust i statistik och tycker att det (rätt använt) är ett fantastiskt verktyg för att förstå världen. Det finns ett annat citat om statstik som jag tycker är bättre än det ovanstående och som borde få större genomslag.

"Han använder statistik på samma sätt som en berusad man använder en lyktstolpe – som stöd snarare än för upplysning."  - Andrew Lang

Region Uppsala antog i juni 2018 en målbild för framtidens vård: Effektiv och nära vård 2030. Rapporten innehåller åtminstone ett utmärkt exempel på ovanstående användning av statistik. Så här skriver man: "En hög patientupplevd kvalitet korrelerar dessutom med lägre kostnader för landstingen. (Vårdanalys, 2017)." För att illustrera detta drömsamband för politikerna (billigare och bättre) har man lagt in ett punktdiagram. Jag ska återkomma till bilden de valt men först lite introduktion.

I ett punktdiagram så är datapunkter utplacerade utifrån 2 (eller flera) variabler. Detta kan bland annat användas för att illustrera samband. (Innan någon hinner säga det: Nej, givetvis måste inte korrelation innebära kausalitet.)

Här är ett exempel där man plottat längd och vikt på 500 personer. Man får massa spännande information av bilden. (T.ex. man ser inte någon tydlig tvåpucklighet pga. kön. Det finns mätfel med avrundning till vissa längder, men man ser inte motsvarande för vikt.) Man ser också ett tydligt samband mellan längd och vikt (även om vi såklart vet, och ser, att längd inte är den enda förklaringen till en persons vikt).

Det går alltid att dra ett streck i ett punktdiagram för att påvisa samband (göra en linjär regression). Men dessa samband/streck kan ha olika styrka. Nedan visas exempel på scatterplots som illustrerar detta. Sambandens styrka uttrycks som korrelationskoefficient R. Förenklat kan man säga att 0,3 är ett svagt samband; 0,5 är ganska starkt samband och  >0,7 är ett starkt samband. Personligen tycker jag att sambandets styrka uttrycks bäst av själva punktdiagrammet.

Bara för att det går att "dra ett streck" genom ett punktdiagram betyder inte det att det finns ett signifikant samband. Jag låter detta illustreras av studien Can shoe size predict penile length? som innehåller följande punktdiagram där man visar det (icke existernade) sambandet mellan panislängd och skostorlek.

För att återkomma till Region Uppsalas samband: "En hög patientupplevd kvalitet korrelerar dessutom med lägre kostnader för landstingen.". Hur ser detta samband ut?

Bilden visar inte det som sägs i rapporten. Bilden visar ju snarare att det inte finns något samband mellan kostnad per besök och patientupplevd kvalitet. Detta är också viktigt. Utan det svarta strecket hade bilden varit en god illustration av att man inte ser något samband mellan patientupplevd kvalitet och kostnad per besök. Men när utredarna ritade dit det svarta strecket började de genast raglande att luta sig mot lyktstolpen för att inte ramla omkull.

"Han använder statistik på samma sätt som en berusad man använder en lyktstolpe – som stöd snarare än för upplysning."  - Andrew Lang

Falskt positiva - eller De gladeligen felbehandlade

En grupp professorer samt representanter från prostatacancerförbundet skrev för en månad sedan en debattartikel i DN där de förespråkade allmän screening för prostatacancer för män mellan 50-70 år ("Dags för allmän screening för att hitta prostatacancer"). Detta plockades upp av dagens eko där det behandlades som en nyhet och inte som ett debattinlägg och det presenterades inga motargument. Huruvida man bör screena för prostatacancer är något som det pågår en akademisk diskussion kring - varför man kan tycka att det är märkligt att man väljer att föra debatten i en vanlig dagstidning. Hursomhelst så finns det flera problem med resonemangen i artikeln och den bakomliggande kampanjen för prostatacancerscreening. Jag tänkte därför försöka skriva ett par inlägg där det första ska behandla begreppet 'falskt positiva'.

På Wikipedia definieras Falsk positiv som  "ett test [som] ger ett positivt utfall där det sökta elementet inte finns. Ett exempel är om ett test som ska påvisa en sjukdom markerar vissa friska som sjuka." Ett test som har dålig specificitet har hög andel falskt positiva vilket leder till överdiagnostik. Alla tester och kliniska undersökningar (blodprover, EKG, lyssna på lungor) har en viss specificitet för det vi letar efter vilket påverkar hur säkert ett positivt svar är. Jag tror att det finns en bristande förståelse för att ALLA undersökningar har denna osäkerhetsgrad. Det finns 4 olika utfall för alla test:

Sant positiva - har tillståndet och korrekt identifierade av testet = "rättdiagnosticerade"
Falskt positiva - har inte tillståndet men föll ut i testet = "överdiagnosticerade"
Sant negativa - har inte tillståndet och friade av testet = "korrekt friade"
Falskt negativa - har tillståndet men missades av testet = "missade"

Som ett exempel som många troligtvis kan identifiera sig med så kan vi ta snabbprov för streptokocker ("pinnen" som obehagligt gnuggas i svalget för att testa om man har halsfluss). Om man gör snabbtestet på 100 personer som söker med halsont så kommer det att vara positivt hos 20 patienter. Hos 5 av dessa kan man dock inte påvisa några streptokocker med noggrannare metoder. Snabbtestet missar också streptokocker hos 6 personer där man kan påvisa det med noggrannare metoder. Snabbtestet för streptokocker ger alltså sant positivt svar hos 15 %, falskt positivt hos 5 %, sant negativt hos 74 % och falskt negativt hos 6 %. (Siffrorna är ungefärliga och hämtade från denna artikel.)

Saken kompliceras ytterligare av att barn många gånger är bärare av streptokocker utan att vara "infekterade" (ha halsfluss). Detta gör att en del av de som har ett sant positivt provsvar ändå blir felaktigt behandlade då bakterien inte har något med det halsonda att göra. Sammantaget kan ovanstående leda till onödig antibiotikabehandling, något man dock delvis lyckats stävja i Sverige genom att skärpa kraven för när man ska ta snabbtest.

Det är dock spännande att tänka vilka som är nöjda med resultatet på testet. De som är falskt negativa är mest missnöjda - de kanske söker igen varpå infektionen påvisas, de kanske får en halsböld men mest troligt läker det ut. Men precis som de sant negativa så kommer de troligtvis enbart få en klapp på axeln från vården - vilket är korrekt men kan upplevas snålt efter att ha köat på en drop in-mottagning med skrikiga småbarn. Däremot så kommer de falskt positiva vara minst lika nöjda som de sant positiva då de får en diagnos (om än felaktig) som bekräftar deras lidande och de får receptbelagd medicinering. Antibiotika har också antiinflammatoriska egenskaper som lindrar och de falskt positivas virusinfektion kommer sannolikt läka ut lika snabbt som de sant positivas bakteriella halsfluss. Dessutom kommer vården fyllas av en falsk känsla av att göra nytta. Patienten är felbehandlad - men alla är glada och nöjda.

Nu är det inte så allvarligt att en betydande andel behandlas i onödan mot halsfluss (förutom resistensutveckling givetvis). Men hur är det med allvarligare diagnoser som t.ex. cancer?

Som tur är så är allvarliga sjukdomar ovanliga - tyvärr leder detta till att problemet med falskt positiva ökar. Detta kallas 'Paradoxen med falskt positiva' och förklarar varför de falskt positiva är fler än de sant positiva om någonting är tillräckligt ovanligt.

Hur är det då med falskt positiva vid screening för prostatacancer? Jag tror att de flesta tänker en cancerdiagnos som väldigt "binär" när det i själva verket är en ofta svår gränsdragning längs en gråskala.  Cellförändringar i prostatan är vanliga och ökande med åldern och väldigt många fler dör MED en prostatacancer än AV en prostatacancer. Den största och för svenska förhållanden mest relevanta studien av screening för prostatacancer är "Göteborgsstudien" som startade 1994 och screenade män mellan 50 och 70 för prostatacancer med PSA-prov och gick vidare med ytterligare diagnostik hos de med förhöjda värden. I denna studie har man funnit att 12 fler personer i screeninggruppen diagnosticeras med prostatacancer för varje dödsfall i prostatacancer man förhindrar. Det är alltså 12 gånger fler personer som tror att de har räddats till livet av screeningen än som faktiskt gjort det. Dessa kommer dock troligtvis vara nöjda med vården då man upptäckte en vad man trodde livsfarlig sjukdom som framgångsrikt behandlats - även om det egentligen är så att prostatacancern aldrig skulle ha inneburit patientens död. De "falskt positiva" (i en lite vidare mening) är alltså en mer än tio gånger större grupp än de "sant positiva" i en population som screenas för prostatacancer.

Detta är orsaken till att nyttan med prostatacancerscreening är omdebatterad. Den stora kostnaden är inte den ekonomiska kostnaden för screening-testet, utan det stora lidandet och vårdbelastningen som orsakas av överdiagnostik. Dessa avvägningar borde man försöka belysa när man får utrymme på Sveriges största debattsida.