Placebo - säker plats i vetenskapsmetodiken men osäker nytta i praktiken

(Denna artikel har även publicerats i SFAM:s tidsskrift Allmänmedicin.)

Begreppet placebo kommer från psalm 116 i den latinska bibelöversättningen Vulgata: “Placebo Domino in regione vivorum” - “Jag ska behaga Herren i de levandes land”. Detta är antifonen, den återkommande refrängen, i en begravningsmässa från 800-talet. Församlingen stämde alltså in i Placebo-antifonen under begravningen. För att visa att det var en stor man som hade dött började rika familjer att hyra in sörjare och gråterskor som kom på begravningen och låtsades sörja, professionella ‘Placebo-sångare’. Denna sedvänja gjorde att “Placebo” blev en term för någonting oäkta - belägg för detta har vi bland annat i Geoffrey Chaucers ‘Canterbury tales’ där en lismande, falskt smickrande karaktär får heta just “Placebo”.

Att använda falsk men behagande medicin har varit standard genom hela medicinhistorien och fram till 1800-talet används begreppet Placebo för denna typ av behandlingar. Det var ofta piller gjorda av bröd eller färgat vatten. Många gånger var behandlingen mycket framgångsrik och den amerikanske presidenten Thomas Jefferson skriver att “en av de mest framstående läkare jag känner berättar att han använder mer [placebosubstanser] än övriga läkemedel sammantagna”. Att en framstående läkare på 1800-talet använde mycket placebo-behandlingar kan ha varit klokt med tanke på hur bristfällig förståelsen och behandlingen av många sjukdomar var. Det bästa många gånger var nog att ge sockerpiller.

Józef Dietl

Detta illustreras av en studie gällande behandling av lunginflammation som den österrikiske läkaren Józef Dietl publicerade 1849. [1] Patienterna delades in i tre grupper: en som fick den gängse behandlingen åderlåtning, en som fick det nya moderna sättet att återställa vätskebalanserna i kroppen, nämligen kräkmedel och (här gör Dietl något enkelt men revolutionerande) en tredje grupp som inte fick någon behandling alls. Dietls studie visade att 20 % av de som fick åderlåtning dog, 20 % av de som fick kräkmedel och 7 % av de som inte fått någon behandling. Det är fascinerande att läkare för 150 år sedan gav en behandling som dödade var åttonde patient man behandlade! Åderlåtning hade använts som behandling ända sedan Hippokrates och stod kvar som behandling av pneumoni i en europeisk medicinsk lärobok 1942. [2, 3]

Placebo börjar användas inom vetenskapen

Under 1930-talet var det vanligt med vaccination mot “vanlig förkylning”. Studier på denna typ av vaccin utfördes på frivilliga i anslutning till universiteten (gissningsvis en samling frustrerade förkylda studenter som haft en förskräcklig vinter och ställer upp i en studie - “Jag måste ju göra något!”) Man hade gjort studier utan kontrollgrupp där alla frivilliga fick vaccinationen, med goda resultat - studiepopulationen rapporterade att de var mindre förkylda. Man gjorde om studierna med en kontrollgrupp som inte fick någon behandling och återigen såg man att de som fick vaccinationerna rapporterade färre förkylningar än de som inte fick behandling. Alla (inklusive läkemedelsföretagen) var glada och nöjda, då hundratusentals amerikaner vaccinerade sig mot förkylning.

1938 publicerade Harold Diehl en studie där han delade upp de frivilliga i två grupper: en som fick vaccin och en grupp som fick “Placebo-vaccination”. [4] (Studien anses vara en av de första randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studierna.) [5] Diehl kunde påvisa lika goda resultat i både grupperna - till och med något bättre resultat i placebogruppen: “One of the most significant aspects of this study is the great reduction in the number of colds which the members of the control groups reported during the experimental period. In fact these results were as good as many of those reported in uncontrolled studies which recommended the use of cold vaccines”.

Från 1800-talet till första halvan av 1900-talet sker alltså en glidning av vad placebo är. Från ett avsiktligt använt verkningslöst preparat som ges för att behaga patienter i klinisk vardag, till att avse en metod för att kunna blinda och få fram den “egentliga effekten” av ett läkemedel i en studie. En del kritiserade termen placebo och ansåg att det istället borde kallas attrapp-läkemedel (‘dummy pills’): för syftet är ju inte att behaga utan att vilseleda både patient och forskare.

Placebo-effekten

Men historiens pendel svänger och under andra halvan av 1900-talet växer intresset för de effekter som sockerpillrena verkar ha. Henry Beecher publicerar 1955 en studie som får stort genomslag - “The powerful placebo”. Beecher tittade på 15 stycken placebokontrollerade studier och fann att 35 % av studiedeltagare i placebogrupperna hade fått en signifikant lindring av sina besvär. Var tredje patient blev bättre i placebogruppen! Ett number needed to treat på 3! Beecher skriver också att förbättringen var större ju sjukare patienten var. Uppkommer gör nu begreppet placeboeffekt: den effekt som man ser vid placebobehandling. Begreppet har fått starkt fäste och det är vanligt med både dokumentärer och tidningsartiklar som skriver om den kraftfulla placeboeffekten. Begreppet placebo får alltså ytterligare en betydelse, som ligger närmare 1700-talets syn med behagande behandling än Harold Diehls attrapper för att studera en obehandlad population.

Bilden av ‘den starka placeboeffekten’ behöver problematiseras och har också kritiserats, och vissa menar att placeboeffekten som den normalt framställs inte finns. Hur kan vissa mena att placeboeffekten är stor och andra mena att den inte finns?

Fig 1. visar ett exempel på hur man brukar jämföra placebo och studieläkemedel. Utrymmet mellan placebo och den aktiva behandlingen är det som kallas behandlingseffekten. Men vad är placeboeffekten? Är den så stor som Beecher säger i studien “The powerful placebo”? Är det 35 % som förbättras på placebo? Om så vore fallet skulle det då innebära att vi bara behöver behandla 3 personer med placebo för att göra nytta. (NNT=3) Detta är dock ett missvisande resonemang. Den största delen av förbättringen är troligtvis utläkning - vi vet ju inte hur många som hade “svarat på” ingen behandling alls.

Placeboeffekten definierad som all förbättring man ser i kontrollgruppen i en studiepopulation kan delas upp i två delar. Dels en psykosomatisk ‘mina tankar, känslor, förväntningar, orosnivå påverkar mitt kroppsliga mående’-effekt och dels en ‘skulle-blivit-bra-ändå’-effekt. Att slå fast hur stor del av placeboeffekten som utgörs av dessa respektive delar är svårt men Asbjørn Hróbjartsson publicerade 2010 en Cochrane-analys där man drar slutsatsen att “We did not find that placebo interventions have important clinical effects in general. However, in certain settings placebo interventions can influence patient-reported outcomes, especially pain and nausea, though it is difficult to distinguish patient-reported effects of placebo from biased reporting.” Man ser inte någon mätbar effekt men subjektiv förbättring av framförallt smärta och illamående. [6]

Återgång till medelvärdet

Att man ser en klar förbättring i placebogruppen trots att den “psykosomatiska placeboeffekten” i de flesta fall är liten beror på ett statistiskt fenomen som kallas återgång till medelvärdet (‘Regression to the mean’). Detta fenomen beror på att alla förlopp har ett större eller mindre inslag av slumpartade växlingar - det kan gälla resultat på ett prov, antal patienter som ringer på en dag eller ryggont. Dessa växlingar rör sig dock normalfördelat kring ett medelvärde och verkar på grund av sin slumpmässighet att sträva mot detta medelvärdet. Patienter med långvariga besvär söker då det är “värre än vanligt”, om det sedan får gå en tid mår de med stor sannolikhet bättre. Ju mer extrem, ju mer ont än vanligt, en smärta är desto mer troligt är det att den blivit bättre. Då statistika ‘extremer’ alltid förbättras mest. Beechers skriver i “The power of the Placebo” att de som mådde sämst svarade bäst på placebo. Sannolikt är det återgång till medelvärdet som förklarar varför placebo-effekten var störst hos de som mådde sämst.

Fallgropar i kliniken

Inom vården möter vi alltid extremer. Den knappa procent av sina listade patienter som man kanske möter på en drop in-mottagningen mår sämre än de vanligen gör. Då är det en övervägande risk att övervärdera de insatser vi gör. Patienter söker då det är som sämst och då kommer de också sannolikt att bli bättre - oavsett behandling.

Det finns två fallgropar där man riskerar att tillskriva verkningslösa behandlingar nytta. En rör sig om kortvariga tillstånd med god prognos. Du kan behandla lumbago och förkylning nästan hur som helst - allt verkar fungera! Detta innebär dock att även direkt skadlig behandling kan fortgå. Antibiotika mot förkylning och sängläge mot lumbago kunde nog leva kvar så länge då många patienter ändå blev bra.
Den andra fallgropen rör mer långsamt växlande besvär som t.ex. depressiva symtom. Om man konsekutivt testar flera depressionsbehandlingar på en depression kommer sannolikt en förbättring kopplas samman med den senaste behandlingsförändringen - trots att dessa inte har något kausalt samband. Risken är istället stor att vi uppfyller Voltaires satiriska citat: “Läkekonsten består i att underhålla patienten medan naturen läker sjukdomen.”

Som läkare får man vara uppmärksam på att inte lura både sig själv och sina patienter med
verkningslösa behandlingar - alla mediciner kan fungera som attrapper!

----------------------------------------------
[1] Dietl, Joseph. Der Aderlass in der Lungenentzündung. Kaulfuss Witwe, Prandel & Comp., 1849.
[2] HA, Christian. "Osler’s principles and practice of medicine." London, United Kingdom: Century Co (1942). p 61
[3] Thomas, D. P. "The demise of bloodletting." JR Coll Physicians Edinb 44 (2014): 72-77.
[4] Diehl, Harold S., A. B. Baker, and Donald W. Cowan. "Cold vaccines: an evaluation based on a controlled study." Journal of the American Medical Association 111.13 (1938): 1168-1173.
[5] Waller, Lance A. "A note on Harold S. Diehl, randomization, and clinical trials." Controlled clinical trials 18.2 (1997): 180-183.
[6] Hróbjartsson, Asbjørn, and Peter C. Gøtzsche. "Placebo interventions for all clinical conditions." Cochrane database of systematic reviews 1 (2010).

För vidare läsning rekommenderas:

• De Craen, Anton JM, et al. "Placebos and placebo effects in medicine: historical overview." Journal of the Royal Society of Medicine 92.10 (1999): 511-515. https://goo.gl/mz4CQS
• Colquhoun, David “Placebo effects are weak: regression to the mean is the main reason ineffective treatments appear to work” https://goo.gl/TRNrNp